CANCER in silico

El cáncer, como enfermedad, representa una de las primeras cinco causas de muerte en el mundo occidental [1]. Todas las enfermedades bajo esta clasificación están caracterizadas por profundas perturbaciones de las reglas más fundamentales de comportamiento celular en organismos multicelulares. Aún cuando ha habido enormes recursos económicos dedicados a la investigación de la enfermedad, muchos de los tratamientos en práctica no son enteramente efectivos. Un tratamiento sistemático utilizando modelaje matemático podría ayudar a elucidar los mecanismos fundamentales subyacentes al progreso de la enfermedad y conduciría al mejoramiento o desarrollo de enteramente nuevas estrategias terapéuticas.
El crecimiento e invasión tumoral y su vascularización es un complejo proceso [2] que se realiza en múltiples pasos y que involucra muchas fuerzas estimulantes e inhibitorias, que operan a diferentes niveles de la escala biológica organizacional y a diferentes escalas de tiempo y con diferentes tasas. Como la dinámica compleja del tumor es muy intrincada para ser comprendida de una manera intuitiva se hace esencial desarrollar modelos formales computarizados para calcular estas dinámicas bajo diferentes condiciones y diferentes rangos de los parámetros. Este procedimiento se realiza en tres pasos principales: (i) se construye un modelo matemático, el cual es analizado teóricamente e implementado en la computadora, (ii) los parámetros del modelo computarizado se ajustan con tipos específicos de tumores, sobre los cuales se generan predicciones acerca del crecimiento tumoral y de su vasculatura y (iii) el modelo se emplea para predecir el progreso de la enfermedad bajo diferentes regímenes terapéuticos.
El crecimiento de tumores sólidos ha atraído en el transcurso del tiempo la atención de teóricos de muchas disciplinas, siendo una de las áreas más importantes de investigación activa en la comunidad de biología teórica. La proliferación de modelos que analizan las diferentes etapas del desarrollo del tumor, desde su fase inicial avascular hasta la invasión y metástasis a través de su vascularización vía angiogénesis inducida por el tumor, es enorme. En la última década muchos modelos matemáticos de crecimiento tumoral han aparecido en la literatura [3]. Muchos de los datos experimentales que existen sobre la cinética de crecimiento de tumores avasculares han sido integrados en los modelos matemáticos usando varias leyes de crecimiento tales como crecimiento Gompertziano, logístico y exponencial, para nombrar a algunos [4]. El modelaje del proceso vital de angiogénesis inducida por el tumor y la formación de redes capilares también ha sido atacado [5,6]. Ecuaciones de reacción-difusión determinísticas han sido utilizadas para modelar la dispersión espacial de tumores tanto en una fase temprana de su crecimiento [7,8] como en la etapa tardía de invasión [9–12]. Las soluciones típicas observadas en todos estos modelos [9-11, 13] aparecen como ondas viajeras que caracterizan la invasión de células cancerosas. Un marco alternativo es el de plantear el problema mediante métodos derivados de la mecánica de sólidos o de medios continuos, o de modelos mecánico-químicos [14,15], así como considerar también efectos de presión y fuerzas entre las células tumorales y la matriz de tejido que invaden. Aunque estos modelos son capaces de capturar la estructura del tumor a nivel del tejido, fallan para describir el tumor a nivel celular y en consecuencia a nivel subcelular, lo que limita su aplicación y comparación con experimentos realizados a estos niveles. En el otro extremo, existen modelos basados en el uso de automatón celular que permiten un tratamiento estocástico más realista tanto a nivel celular [16-21] como a nivel subcelular [22,23]. En muchos de estos tratamientos se utilizan modelos híbridos discretos-continuos en los cuales las células tumorales son consideradas como individuos discretos que se propagan o invaden al tejido visto como una densidad continua [12,19, 24].
Para la determinación de los parámetros involucrados en los diferentes modelos de crecimiento tumoral se puede hacer uso de información proveniente de imágenes médicas, que se presentan en diferentes modalidades, agrupadas en dos grandes categorías: anatómicas y funcionales. Las modalidades anatómicas, básicamente demuestran aspectos de la morfología, incluyen Rayos X, Tomografía Computarizada (CT), Resonancia Magnética (MRI), Ultrasonido (US), Imágenes Portales e Imágenes de Video obtenidas por cateterismo, entre las más importantes. Las modalidades funcionales, básicamente demuestran información sobre el metabolismo subyacente a la anatomía presente, incluyen Gammagrafía Planar, Tomografía Computarizada de Emisión de Fotón Simple (SPECT), Tomografía de Emisión de Positrón (PET) y Resonancia Magnética Funcional (fMRI), entre las principales. Como la información obtenida por diferentes modalidades es a menudo complementaria y necesaria para la estimación de los parámetros, es importante establecer métodos apropiados para la integración de esta información. Como primer paso para este fin se hace necesario traer las imágenes de diferentes modalidades a un marco referencial común, un procedimiento que se denomina registro. En aplicaciones a la oncología, el registro se realiza comúnmente sobre imágenes obtenidas por tomografía computarizada, lo que permite la planificación de tratamiento mediante radioterapia y una estandarización para el seguimiento y control del tratamiento. Después de realizado el registro, se despliega la información integrada mediante un procedimiento denominado fusión, muchas veces combinado modalidades anatómicas con funcionales. En todo este proceso de integración de la información, el paso más importante esta en el proceso de registro, pues las diferentes modalidades exhiben resoluciones espaciales diferentes, deformaciones e inclusive modelaje e interpretación para establecer una localización espacial de la información, y es en el registro donde debe hacerse más énfasis para garantizar la correcta evaluación de la información integrada. Existen excelentes artículos de revisión sobre el tema de registro de imágenes [25-35].
Se ha venido trabajando en el establecimiento de métodos de segmentación de imágenes de tumores de cerebro, utilizando la combinación de diferentes modalidades de generación de imágenes mediante resonancia magnética [36-44]. Esencialmente el procedimiento seguido fue el de establecer un mapa nosológico, que determina la distribución de la enfermedad, con el cual es posible ensayar diversos métodos de segmentación. Estos procedimientos permiten determinar algunos de los parámetros más comúnmente utilizados dentro del modelaje tumoral como lo puede ser el volumen del tumor. Adicionalmente, se comenzaron a realizar estudios sobre propiedades geométricas de la frontera de los tumores estudiados, analizando dimensiones fractales asociadas a la misma [45-49].
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